MIB - Homens de Preto acompanha as aventuras dos Agentes K (Jones) e J (Smith), membros de uma organização secreta criada para monitorar atividade alienígena na Terra. Os dois MIB se encontram em meio a uma trama fatal estabelecida por um terrorista intergaláctico (Vincent D'Onofrio) que chegou ao planeta para assassinar dois embaixadores de galáxias inimigas. K e J enfrentam um simples desafio: pegar o intruso para que a Terra não seja destruída. Tudo em um dia de trabalho na vida dos Homens de Preto.