Clifford era um pequeno filhotinho de cachorro vermelho que vivia em uma casa repleta de amor e cuidado. Porém, o amor de sua jovem dona, Emily Elizabeth, por ele é tão grande, que o cão cresce até atingir um tamanho gigantesco.

Quando a estudante do ensino médio Emily Elizabeth (Darby Camp) conhece um salvador de animais mágico (John Cleese) que lhe dá um cachorrinho vermelho, ela nunca imaginou acordar para encontrar um cão gigante de três metros em seu pequeno apartamento em Nova York. Enquanto sua mãe solteira (Sienna Guillory) está viajando a negócios, Emily e seu divertido, mas impulsivo, Tio Casey (Jack Whitehall) partem em uma aventura que o manterá na ponta da cadeira enquanto nossos heróis dão uma mordida da "Grande Maça". Baseado no amado personagem do livro Scholastic, Clifford vai ensinar o mundo a amar grande!