Bliss: Em busca da felicidade é uma alucinante história de amor vivida por Greg (Owen Wilson), recentemente divorciado e demitido, quando ele conhece a misteriosa Isabel (Salma Hayek), que vive nas ruas e está convencida de que o mundo poluído e deteriorado ao redor deles é só uma simulação virtual. A princípio descrente, Greg descobre que pode haver alguma verdade na louca teoria de Isabel.